Диагностика амилоидоз
Амилоидоз — что это такое? Это заболевание, вызванное нарушением белкового обмена, при котором происходит образование и отложение в различных тканях и органах специфического белково-полисахаридного вещества — амилоида.
Развитие заболевания
Развивается амилоидоз (что это такое — мы уже выяснили) при нарушении белкового синтеза в ретикуло-эндотелиальной системе. В плазме крови происходит накопление аномальных белков. Эти белки по сути являются аутоантигенами и вызывают по аналогии с аллергией образование аутоантител.
Затем эти антитела с антигенами вступают в реакцию и грубодисперсионные белки выпадают в осадок. Так происходит образование амилоида. Это вещество оседает на сосудистых стенках и различных органах. Постепенно накапливаясь, амилоид ведет к гибели органа.
Виды амилоидоза. Причины
Различают несколько видов амилоидоза. Причины развития заболевания напрямую зависят от того, какого вида амилоидоз. Что это такое? Классификация ведется в зависимости от основного белка, из которого состоят амилоидные фибриллы. Ниже представлены виды данного заболевания.
- Первичный амилоидоз (AL-амилоидоз). При его развитии в плазме крови появляются аномальные легкие цепи иммуноглобулинов, которые способны оседать в самых разных тканях организма. Таким же образом изменяются плазматические клетки при миеломной болезни, макроглобулинемии Вальденстрема, моноклональной гипергаммаглобулинемии.
- Вторичный амилоидоз (AA-амилоидоз). В этом случае происходит избыточное выделение печенью белка альфа-глобулина. Это белок острой фазы, который синтезируется при хроническом воспалительном процессе. Это возможно при различных заболеваниях, например, при ревматоидном артрите, малярии, бронхоэктатической болезни, остеомиелите, лепре, туберкулезе.
- Семейный амилоидоз (AF-амилоидоз). Это наследственная форма болезни с аутосомным рецессивным механизмом наследования. Его еще называют средиземноморской перемежающей лихорадкой или семейным пароксизмальным полисерозитом. Выражается это заболевание приступами лихорадки, возникновением болей в животе, высыпаниями на коже, артритом и плевритом.
- Диализный амилоидоз (AH-амилоидоз). Он связан с тем фактом, что белок бета-2-микроглобулин MHC у здоровых людей утилизируется почками, а при гемодиализе он не фильтруется, и поэтому происходит его накопление в организме.
- AE-амилоидоз. Развивается при некоторых формах рака, например, щитовидной железы.
- Старческий амилоидоз.
Симптомы
При диагнозе «амилоидоз» симптомы зависят от места локализации отложений. При поражении желудочно-кишечного тракта может наблюдаться увеличенный язык, нарушение функции глотания, запоры или диарея. Иногда возможны амилоидные опухолевидные отложения в кишечнике или желудке.
Амилоидоз кишечника сопровождается ощущением тяжести и дискомфорта, могут быть умеренные боли в области живота. Если поражена поджелудочная железа, то присутствует такая же симптоматика, как при панкреатите. При поражении печени наблюдается ее увеличение, появляется тошнота, отрыжка, приступы рвоты, желтуха.
Амилоидоз органов дыхания проявляется следующим образом:
- сиплый голос;
- симптоматика бронхита;
- легочный опухолевидный амилоидоз.
При амилоидозе нервной системы могут наблюдаться следующие симптомы:
- ощущения покалывания или жжения в конечностях, чувство онемения (периферическая полиневропатия);
- головные боли, головокружение;
- сфинктерные расстройства (недержание мочи, кала).
Амилоидоз — что это такое, причины его возникновения и симптоматику мы рассмотрели. Теперь разберемся, как это заболевание диагностируется и какие методы его лечения существуют.
Диагностика
При таком заболевании, как амилоидоз, диагностика проводится комплексная. Назначаются лабораторные и аппаратные исследования.
При лабораторных исследованиях в общем анализе крови наблюдается увеличение СОЭ, лейкоцитов и снижение тромбоцитов. В общем анализе мочи присутствует белок, в осадке — цилиндры, лейкоциты и эритроциты. В копрограмме присутствует большое количество крахмала, жира и мышечных волокон. В биохимии крови при поражении печени обнаруживается повышенное содержание холестерина, билирубина, щелочной фосфатазы.
При первичном амилоидозе в моче и плазме крови обнаруживается высокое содержание амилоида. При вторичном во время лабораторных исследований обнаруживают признаки хронического воспалительного процесса.
Также проводят другие диагностические мероприятия:
- рентгенологическое исследование;
- эхокардиографию (в случае подозрения на поражение сердца);
- функциональные пробы с красящими веществами;
- биопсию органов.
Лечение
При этом заболевании проводится амбулаторное лечение. Амилоидоз, при котором наблюдаются тяжелые состояния, например, при хронической почечной недостаточности или выраженной сердечной недостаточности, лечат в стационаре.
При первичном амилоидозе на начальном этапе назначаются такие препараты, как «Хлорохин», «Мелфалан», «Преднизолон», «Колхицин».
При вторичном амилоидозе лечат основное заболевание, например, остеомиелит, туберкулез, эмпиему плевры и др. Нередко после его излечения вся симптоматика амилоидоза исчезает.
Если заболевание развивается в результате гемодиализа почек, то такого пациента переводят на перитонеальный диализ.
В случае развития диареи применяют вяжущие лекарственные средства, например, «Висмута Субнитрат» или адсорбирующие средства.
Применяют также симптоматическое лечение:
- препараты, снижающие давление;
- витамины, диуретики;
- переливание плазмы и т.д.
Кроме того, может применяться и хирургическое лечение. Амилоидоз селезенки может отступить после удаления органа. В большинстве случаев это приводит к улучшению состояния больных и уменьшению образования амилоида.
Питание
При амилоидозе требуется постоянно соблюдать диету. При развитии хронической почечной недостаточности следует ограничить употребление соли и белковых продуктов, таких как мясо, рыба, яйца. Если развивается хроническая сердечная недостаточность, следует исключить из рациона соль, копченые и маринованные продукты.
Амилоидоз сердца
Это заболевание еще называется амилоидной кардиопатией. При его развитии отложение амилоида может происходить в миокарде, перикарде, эндокарде или на стенках аорты и коронарных сосудов. Причиной такого поражения сердца может служить первичный амилоидоз, вторичный или семейный. Нередко амилоидоз сердца — это не изолированное заболевание, и оно развивается параллельно с амилоидозом легких, почек, кишечника или селезенки.
Симптомы амилоидоза сердца
Часто симптоматика этого заболевания схожа с гипертрофической кардиопатией или ишемической болезнью сердца. На начальном этапе симптомы выражены нечетко. Могут наблюдаться раздражительность и быстрая утомляемость, некоторое снижение веса, отечность тканей и головокружение.
Резкое ухудшение обычно наступает после каких-либо стрессовых ситуаций или респираторной инфекции. После этого обычно появляются боли в сердце по типу стенокардии, аритмии, выраженные отеки, одышка, увеличение печени. Артериальное давление обычно пониженное.
Болезнь быстро прогрессирует и отличительной ее чертой является резистентность (устойчивость) к проводимой терапии. В тяжелых случаях у больных может наблюдаться асцит (скопление жидкости в брюшной полости) или перикардиальный выпот. Из-за амилоидных инфильтратов развивается слабость синусового узла и брадикардия. Это может привести к внезапной смерти.
Прогноз
При амилоидозе сердца прогноз неблагоприятный. Сердечная недостаточность при этом заболевании неуклонно прогрессирует, и летальный исход неизбежен. В России нет специализированных центров, занимающихся этой проблемой.
fb.ru
Лабораторная диагностика амилоидоза
Диагностика амилоидоза основана на тщательном изучении анамнеза, в том числе семейного, клинических проявлений, ряда лабораторных показателей.
Протеинурия при амилоидозе, в отличие от протеинурии при хроническом нефрите, сохраняется даже после развития хронической почечной недостаточности.
Селективная протеинурия в начале болезни с потерей, преимущественно, альбуминов сменяется затем неселективной. Протеинурия может достигать 20-30 г/сут., у некоторых больных в моче обнаруживается белок Бенс-Джонса.
Для амилоидоза характерно увеличение α2-глобулинов, закономерное повышение фибриногена по мере прогрессирования заболевания. Выраженная гиперхолестеринемия в нефротической и азотемической стадиях амилоидоза считается одним из критериев диагностики на поздних стадиях амилоидоза.
Для диагностики амилоидоза применяется реакция связывания комплемента (РСК) с сывороткой крови больных. При этом в качестве антигена используется амилоидный белок. Определенное значение в диагностике амилоидоза имеют и специальные красочные пробы (с конго красным, с метиленовым синим, с краской Эванса). При световой микроскопии в пучке поляризованного света отмечают характерное цвета зеленого яблока свечение в тканях, окрашенных Конгоротом.
Биопсия органов и тканей при амилоидозе
Наиболее информативный и надежный метод диагностики амилоидоза — прижизненная биопсия органов и тканей.
Сначала необходимо провести скрининг-биопсию. Чувствительность метода довольно высока, а осложнений немного.
Место проведения биопсии определяет следующую точность диагноза:
♦ подкожная клетчатка в области живота — 90%
♦ кожные покровы — 50%
♦ слизистая оболочка прямой кишки — 73-84%
♦ десна — 60%
♦ костный мозг — 30-50%
Если при скрининг-биопсии получен отрицательный результат, то проводят биопсию пораженного органа, хотя риск кровотечения возрастает.
Место проведения биопсии и точность диагноза следующие:
♦ почка — 90-98%
♦ икроножный нерв — 100%
♦ печень — 92-96%
♦ связка запястья — 90-95%
УЗИ при амилоидозе
При оценке тяжести системного амилоидоза важную роль играют визуализирующие методы, особенно ультразвуковые исследования. Последние позволяют выявить гепато- и спленомегалию, обнаружить выраженные изменения в виде гиперэхогенных участков в стенках кишечника или щитовидной железы. Этот диагностический центр предлагает вам пройти УЗИ почек для верификации диагноза. Помимо этого, вам может быть проведен допплер сосудов почек Киев, для выяснение состояния почечного кровотока.
ЭКГ при амилоидозе
Особенно подчеркивается значение эхокардиографии в диагностике амилоидоза сердца: гиперэхогенные утолщения в стенке левого желудочка без признаков гипертрофии и в сочетании с наличием патологических зубцов Q, низким вольтажем ЭКГ и определенными допплер-признаками, свидетельствующими о нарушении диастолического расслабления, расцениваются как значимые критерии поражения сердца.
medobook.com
Определение
Амилоидоз (амилоидная дистрофия) — нарушение белкового обмена, сопровождающееся образованием и отложением в тканях специфического белково-полисахаридного комплекса — амилоида.
Согласно классификации заболеваний почек, предложенной Фольгардом и Фаром, амилоидоз относится к нефрозам, т.е. заболеваниям, вызванным дегенеративными изменениями эпителия почечных канальцев.
Причины
Амилоидоз характеризуется образованием и накоплением в разных тканях и органах особого вещества гликопротеидной природы с фибриллярным строением. При амилоидозе амилоид откладывается в почках, миокарде, печени, селезенке, стенке кишечника, надпочечниках, языке, деснах, коже и т.д..
При различных формах амилоидоза наблюдается отложения и различные типы амилоида. Чаще всего (при вторичном амилоидозе, наследственном и периодической болезни) встречается вариант амилоида АА, при идиопатическом — AL. При последнем варианте амилоид откладывается в стенке мелких артерий и артериол и редко в почках. Этиологическими факторами, которые вызывают вторичный амилоидоз, являются гнойные процессы в дыхательных путях (хронический абсцесс легких, бронхоэктатическая болезнь), костях (остеомиелит), деструктивные формы туберкулеза легких и костно-суставный туберкулез, хронический пиелонефрит, хронические инфекции (сифилис, проказа), ревматоидный артрит, лимфогранулематоз, неспецифический язвенный колит, гипернефрома, терминальный илеит. Безусловно, существует патогенетическая связь между амилоидозом и периодической болезнью, которая нередко заканчивается амилоидозом.
Предложены различные теории патогенеза амилоидоза: мутационная, иммунологическая и теория диспротеиноза. Согласно первой теории, амилоид является продуктом определенного клона клеток — амилоидобластов — макрофагальной системы. В соответствии с иммунологической теорией, амилоид является результатом взаимодействия антигена с антителом при недостаточной выработке антител и преобладании антигена. Это подтверждается тем, что амилоид откладывается в основном в местах, где происходит образование антител. Теория диспротеиноза рассматривает амилоид как продукт искаженного белкового обмена в клетках системы фагоцитирующих мононуклеаров с накоплением в плазме грубодисперсных белковых фракций и аномальных белков.
Аминокислотный состав белка, который содержится в амилоиде, отличается от сывороточных и тканевых белков. Амилоид содержит полисахариды, состоящие из глюкозы и галактозы, а также сиаловой кислоты.
Симптомы
В начальной стадии развития заболевания почки несколько увеличены, уплотнены, поверхность их ровная, капсула легко снимается. Слой коры расширенный, под эндотелием обнаруживают отдельные глыбки амилоида. Постепенно почки еще увеличиваются, становятся плотными. Паренхима серо-желтого цвета. Мозговое вещество приобретает сальный вид (большая сальная почка), слой коры еще увеличивается. В случае прогрессирования процесса амилоид заполняет почти все клубочки. Почки уменьшаются в размере, значительно уплотняются — развивается амилоидно-сморщенная почка с запустеванием и атрофией нефронов. Утолщение почечных сосудов может способствовать ишемии почек и артериальной гипертензии.
Наиболее выраженные изменения в почках наблюдаются при вторичном амилоидозе. В ходе развития амилоидоза почек выделяют три периода: начальный скрытый (или безотечный), второй нефротический (отечный) и третий — азотемический. В ранних стадиях заболевания жалоб у больного нет или они неспецифического характера (слабость, снижение аппетита и работоспособности). Специфичным признаком является появление отеков, сначала на нижних конечностях. Иногда наблюдаются поносы (при амилоидозе кишок). Характерным для амилоидоза являются изменения в моче и развитие отечного синдрома. Течение суток с мочой выделяется значительное количество белка (иногда до 20 г.), преимущественно альбуминовых фракций. Кроме протеинурии в моче обнаруживают цилиндрурию (гиалиновые и зернистые цилиндры). Очень характерна липоидурия. Довольно часто наблюдается устойчивая микрогематурия. В случае развития осложнений — тромбоза вен почек — возможна макрогематурия. В крови обнаруживают гипопротеинемию и диспротеинемию (увеличение а-и у-фракций глобулинов, снижение уровня IgG и повышение уровня lgM). Эти изменения в составе белков обусловливают значительное увеличение СОЭ и изменения осадочных реакций. В крови значительно увеличивается уровень холестерина и β-липопротеидов.
Характерный отечный синдром различной степени выраженности — от скрытых отеков, которые проявляются увеличением массы тела больного до распространенных отеков.
Артериальная гипертензия развивается не у всех больных, а только у каждого 10-го или 5-го. Чаще стойка гипертензия появляется в конечной стадии заболевания. У части больных амилоидоз надпочечников наблюдается стойкая гипотония.
Для диагностики амилоидоза имеет большое значение выявление поражения амилоидом других органов и систем. Поражение кишечника проявляется метеоризмом, устойчивыми поносами, уменьшением массы тела. При поражении миокарда развивается миокардиодистрофия с проявлениями недостаточности кровообращения. При поражении печени и селезенки наблюдаются увеличение их размеров, уплотнение. Болезненности при пальпации нет. У некоторых больных увеличиваются лимфатические узлы, иногда увеличивается язык. Повышение уровня холестерина в крови ускоряет развитие атеросклероза, а значительная гиперкоагуляция способствует возникновению сосудистых тромбозов, прежде тромбоза почечных вен. Прогноз при первичном амилоидозе неблагоприятный, при вторичном он благоприятен, в случае ликвидации причин развития амилоидоза. Если устранить причину развития амилоидоза невозможно, процесс имеет склонность к прогрессированию, у больного развивается почечная недостаточность.
Классификация
Различают генетический (наследственный), первичный (идиопатический) и вторичный амилоидоз. Чаще встречается вторичный амилоидоз, характерным для которого является поражение почек, в то время как при наследственном амилоидозе часто наблюдается отложение амилоида в коже, мышцах, миокарде и др..
Диагностика
Диагностика заболевания относительно несложная в нефротической стадии, особенно когда обнаружен источник заболевания (гнойный процесс) и сведения о поражении амилоидом других органов. Значительные трудности могут возникнуть в случае латентного и атипичного течения заболевания. Определенное значение могут иметь пробы с красителями (конго-рот, метиленовый синий и синий Эванса). Эти красители интенсивно поглощаются амилоидом и поэтому у больных быстрее элиминируются из крови. Ценность этих проб относительная, результаты следует учитывать, только если они положительные. Проводят исследования биоптатов органов, особенно почек. На практике чаще применяют биопсию слизистой оболочки прямой кишки (результаты положительные в 40-75% случаев) и десен (результаты положительные только в 20-35% случаев).
Наибольшие трудности вызывает дифференциальная диагностика с нефротической формой хронического нефрита. Для нее характерные более быстрое развитие отечного синдрома, гипергаммаглобулинемия, более частое повышение AT, более значительная гематурия.
При дифференциальной диагностике с миеломной болезнью следует учитывать, что при этом заболевании при наличии значительной протеинурии в крови наблюдается гиперпротеинемия. В моче обнаруживают белок Бенс-Джонса, М-фадиент белка. При миеломной болезни поражаются кости, определяются рентгенологические изменения в плоских костях.
Сложной является дифференциальная диагностика амилоидоза с поражением миокарда другой природы, сопровождающееся сердечной недостаточностью. В этих случаях помогают данные анамнеза болезней сердца, которые ранее наблюдалась у больного, учитывают также отсутствие характерных изменений в крови (гипопротеинемия, гипергаммаглобулинемия, гиперхолестеринемия, гипербеталипидемия) и мочи. Изменения в моче у больных с сердечной недостаточностью, не связанной с амилоидным поражением миокарда, появляются только в поздних стадиях заболевания и выражены незначительно.
Профилактика
Профилактика амилоидоза (вторичного) заключается в своевременном лечении заболеваний, которые могут его вызвать (туберкулез, гнойные процессы в бронхах и легких, остеомиелит, ревматоидный артрит и др..).
Трудоспособность больных в I стадии болезни существенно не нарушается, во II она ограничена (3-я группа инвалидности), а в II и совершенно теряется. В лечении амилоидоза, кроме обязательного лечения первичного заболевания, значительное внимание следует уделять диете. В I стадии ограничивают употребление белка и увеличивают употребление углеводов, особенно богатых крахмалом. Во II, отечной, стадии следует уменьшить употребление поваренной соли и увеличить потребление белка. Для улучшения белкового состава крови вводят плазму. В случае развития почечной недостаточности значительно ограничивают употребление белка, проводят лечение почечной недостаточности. Из медикаментов чаще всего применяют аминохинолиновые препараты в течение длительного времени (несколько месяцев). Есть данные об определенном эффекте противоподагрических препаратов колхицина, особенно при первичном амилоидозе. Что касается применения левамизола при амилоидозе, то этот вопрос требует проведения дальнейших исследований. Безусловно, определенный эффект можно получить при повторном применении плазмафереза.
med36.com
Амилоидоз (амилоидная дистрофия, лат. amyloidosis, греч. amylon крахмал + eidos вид + ōsis) – группа заболеваний, которые отличаются большим разнообразием клинических проявлений и характеризуются внеклеточным (во внеклеточном матриксе) отложением (системным или локальным) нерастворимых патологических фибриллярных белков (белково-полисахаридного комплекса – амилоида) в органах и тканях, которые образуются в результате сложных обменных изменений (белковых дистрофий). Основными органами-мишенями являются сердце, почки, нервная система [центральная и периферическая], печень, однако при системных формах могут поражаться практически все ткани (к редким локализациям относят амилоидоз надпочечников). Амилоидами их назвали потому что, в реакции с йодом они напоминали крахмал. Амилоид долгое время персистирует в организме и даже после смерти в течение долгого времени не подвергается гниению (И.В. Давыдовский, 1967). Амилоидоз может возникнуть самостоятельно или «вторично» в результате другого заболевания.
В настоящее время амилоидоз рассматривают как группу заболеваний, которые характеризуются отложением в тканях и органах фибриллярного белка амилоида (ФБА) — особой белковой структуры диаметром 5 — 10 нм и длиной до 800 нм, состоящей из 2 и более параллельных разнонаправленных (антипараллельных) филаментов, образующих кросс-β-складчатую конформацию (см. рис. слева). Именно она определяет специфическое оптическое свойство амилоида – способность к двойному лучепреломлению (выявляемого при окраске конго красным [= метод определения амилоида в тканях]). По современным данным распространённость амилоидоза в популяции колеблется от 0,1 до 6,6%.
Название белка «амилоид» было предложено Рудольфом Вирховым, который позаимствовал его из ботаники, где это слово означало целлюлозу или крахмал. По своей структуре амилоид является сложным гликопротеидом, в котором в структуре с полисахаридами (галактозой, глюкозой, глюкозамином, галактозаминами, маннозой и фруктозой) находятся фибриллярные и глобулярные белки. В амилоиде содержатся белки, близкие по своим особенностям к α1-, β- и γ-глобулинам, альбумину, фибриногену, в нём содержится нейраминовая кислота. Связи белков и полисахаридов очень прочные, что сохраняет его стабильность. В структуре амилоида также находится Р-компонент, составляющий до 15% всего амилоида и идентичный сывороточному белку SAP (сывороточный амилоид P). SAP является белком, продуцируемым клетками печени, относящимся к категории острофазовых (SAP — постоянная составная часть амилоидных депозитов при всех формах амилоидоза).
Амилоидоз полиэтиологичен. Основное значение придают амилоидогенности основного белка-предшественника амилоида (БПА), специфичного для каждой формы амилоидоза. Амилоидогенность определяется изменениями в первичной структуре БПА, закрепленными в генетическом коде или приобретенными в течение жизни вследствие мутаций. Для реализации амилоидогенного потенциала БПА необходимо воздействие ряда факторов, таких как воспаление, возраст, физико-химические условия in situ.
ТАБЛИЦА: Классификация амилоидоза (во всех названиях типов амилоидоза первой буквой является прописная буква «А», означающая слово «амилоид», за ней следует обозначение конкретного БПА — А [амилоидный А-протеин; образуется из сывороточного белка-предшественника SAA — острофазового белка, в норме синтезируемого гепатоцитами, нейтрофилами и фибробластами в следовых количествах], L [легкие цепи иммуноглобулинов], TTR [транстиретин], 2М [β2-микро-глобулин], В [В-протеин], IAPP [островковый амилоидный полипептид] и т.д.).
Обратите внимание! Структурные и химико-физические особенности амилоида определяются основным БПА, содержание которого в фибрилле достигает 80% и является специфичным признаком для каждого типа амилоидоза.
Несмотря на достигнутый прогресс в изучении амилоида разных типов, конечный этап амилоидогенеза — образование фибрилл амилоида в межклеточном матриксе из БПА — остается во многом невыясненным. По-видимому, это многофакторный процесс, имеющий свои особые черты при разных формах амилоидоза. Рассмотрим процесс амилоидогенеза на примере АА-амилоидоза. Считают, что при образовании АА из SAA имеют значение процесс неполного расщепления SAA протеазами, связанными с поверхностной мембраной моноцитов-макрофагов, и полимеризация растворимого АА-белка в фибриллы, происходящая, как предполагают, также при участии мембранных ферментов. Интенсивность образования АА-амилоида в тканях зависит от концентрации SAA в крови. Количество SAA, синтезируемого клетками разных типов (гепатоцитами, нейтрофилами, фибробластами), повышается во много раз при воспалительных процессах, опухолях (повышение содержания SAA в крови играет основную роль в патогенезе АА-амилоидоза). Однако для развития амилоидоза недостаточно только высокой концентрации SAA, необходимо также наличие у БПА (т.е. у SAA) амилоидогенности. Развитие амилоидоза у человека связывают с депозицией SAA1. В настоящее время известно 5 изотипов SAA1, из которых наибольшую амилоидогенность приписывают изотипам 1.1 и 1.5. Конечный этап амилоидогенеза — образование фибрилл амилоида из БПА — осуществляется при неполном расщеплении протеазами моноцитов-макрофагов. Стабилизация амилоидной фибриллы и резкое снижение растворимости этого макромолекулярного комплекса во многом обусловлены взаимодействием с полисахаридами интерстиция.
Несмотря на различие в типах амилоидного белка, существует общность патогенеза различных клинических форм амилоидоза. Основной причиной развития болезни служит наличие определенного, нередко повышенного количества амилоидогенного БПА. Появление или усиление амилоидогенности может быть обусловлено циркуляцией вариантов белков с повышенной общей гидрофобностью молекулы, нарушенным соотношением поверхностных молекулярных зарядов, что приводит к нестабильности белковой молекулы и способствует ее агрегации в амилоидную фибриллу. На последнем этапе амилоидогенеза происходит взаимодействие амилоидного белка с белками плазмы крови и гликозоаминогликанами тканей. Кроме структурных особенностей, имеют значение также физико-химические свойства межклеточного матрикса, где происходит сборка амилоидной фибриллы. Многие формы амилоидоза можно объединить также по признаку возникновения в пожилом и старческом возрасте (AL, ATTR, AIAPP, AApoA1, AFib, ALys, AANF, A-бета), что указывает на наличие механизмов возрастной эволюции структуры определенных белков в сторону повышения амилоидогенности и позволяет рассматривать амилоидоз как одну из моделей старения организма.
Неврологические аспекты амилоидоза:
читать статью: Парапротеины и их клиническое значение в неврологии (на laesus-de-liro.livejournal.com) [читать]
ATTR-амилоидоз. К ATTR-амилоидозу относят семейную амилоидную полиневропатию, которая наследуется по аутосомно-доминантному типу, и системный старческий амилоидоз. Белком-предшественником при этой форме амилоидоза является транстиретин — компонент молекулы преальбумина, синтезируемый печенью и выполняющий функции транспортного белка тироксина. Установлено, что наследственный ATTR-амилоидоз бывает результатом мутации в гене, кодирующем транстиретин, что приводит к замене аминокислот в молекуле TTR. Существует несколько типов наследственной амилоидной нейропатии: португальский, шведский, японский и ряд других. При наиболее частом семейном варианте (португальском) в 30-й позиции от N-конца молекулы транстиретина метионин заменён на валин, что повышает амилоидогенность белка-предшественника и облегчает его полимеризацию в амилоидные фибриллы. Известно несколько вариантных транстиретинов, чем и обусловлено разнообразие клинических форм наследственной невропатии. Клинически это заболевание характеризуется прогрессирующей периферической и вегетативной невропатией, которая сочетается с поражением сердца, почек и других органов различной степени. Системный старческий амилоидоз развивается после 70 лет в результате возрастных конформационных изменений нормального транстиретина, по-видимому, усиливающих его амилоидогенность. Органы-мишени старческого амилоидоза — сердце, сосуды головного мозга и аорта.
Болезнь Альцгеймера (БА) — это генетически детерминированное прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, в основе которого лежит гибель нейронов больших полушарий головного мозга; клиническими проявлениями заболевания являются снижение памяти и других когнитивных функций (интеллект, праксис, гнозис, речь). На данный момент выявлено 4 основных гена, отвечающих за развитие данного заболевания: ген, кодирующий предшественник амилоидного белка (amyloid precursor protein, APP, 21-я хромосома), гены, кодирующие ферменты [альфа-, бета-, гамма-секретазы], метаболизирующие АРР: пресенилин-1 (14-я хромосома), пресенилин-2 (1-я хромосома). Особая роль отводится гетеро- или гомозиготному носительству четвертой изоформы аполипопротеина Е (АПОЕ 4).
В норме предшественник амилоидного белка (АРР) расщепляется альфа-секретазой на растворимые (одинаковые по величине) полипептиды, которые не являются патогенными, и (АРР) выводится из организма; при патологии генов, отвечающих за метаболизм АРР, последний расщепляется бета- и гамма-секретазами на различные по длине фрагменты. При этом происходит образование нерастворимых длинных фрагментов амилоидного белка (альфа-бета-42), которые в последующем откладываются в веществе (паренхиме) головного мозга и стенках церебральных сосудов (стадия диффузного церебрального амилоидоза), что приводит к гибели нервных клеток. Далее в паренхиме головного мозга происходит агрегация нерастворимых фрагментов в патологический белок – бета-амилоид («гнездные» отложения данного белка в паренхиме головного мозга называют сенильными бляшками). Отложение амилоидного белка в церебральных сосудах приводит к развитию церебральной амилоидной ангиопатии, которая является одной из причин хронической ишемии головного мозга.
читать статью: Церебральная амилоидная ангиопатия (на laesus-de-liro.livejournal.com) [читать]
Бета-амилоид и нерастворимые фракции диффузного амилоидного белка обладают нейротоксическими свойствами. В эксперименте показано, что на фоне церебрального амилоидоза активируются тканевые медиаторы воспаления, усиливается выброс возбуждающих медиаторов (глутамат, аспартат и др.), повышается образование свободных радикалов. Результатом всего этого сложного каскада событий является повреждение нейрональных мембран, индикатором которого является образование внутри клеток нейрофибриллярных сплетений (НФС). НФС представляют собой фрагменты биохимически измененной внутренней мембраны нейрона и содержат гиперфосфорилированный тау-протеин. В норме тау-протеин является одним из основных белков внутренней мембраны нейронов. Наличие внутриклеточных НФС свидетельствует о необратимом повреждении клетки и ее скорой гибели, после которой НФС выходят в межклеточное пространство («НФС-призраки»). В первую очередь и в наибольшей степени страдают нейроны, окружающие сенильные бляшки.
От начала отложения амилоидного белка в головном мозге до развития первых симптомов болезни — легкой забывчивости — проходит 10 — 15 лет. В значительной степени скорость прогрессии БА определяется выраженностью сопутствующей соматической патологии, сосудистых факторов риска, а также интеллектуальным развитием пациента. У пациентов с высоким уровнем образования и достаточной интеллектуальной нагрузкой заболевание течет медленнее, чем у пациентов со средним или начальным образованием и недостаточной интеллектуальной активностью. В этой связи была разработана теория когнитивного резерва, согласно которой при интеллектуальной деятельности мозг человека образовывает новые межнейрональные синапсы и в когнитивный процесс вовлекаются все большие популяции нейронов. Это облегчает компенсацию когнитивного дефекта даже при прогрессирующей нейродегенерации.
Диагностика амилоидоза. Предполагаемый на основании клинических и лабораторных данных амилоидоз необходимо подтвердить морфологически обнаружением амилоида в биоптатах тканей. При подозрении на AL-тип амилоидоза рекомендуют производить пункцию костного мозга. Наиболее часто для диагностики разных типов амилоидоза проводят биопсию слизистой оболочки прямой кишки, почки, печени. Биопсия слизистого и подслизистого слоев прямой кишки позволяет выявить амилоид у 70% больных, а биопсия почки — практически в 100% случаев. У пациентов с синдромом запястного канала исследованию на амилоид необходимо подвергать ткань, удаленную при операции декомпрессии запястного канала. Биопсийный материал для выявления амилоида необходимо окрашивать конго красным с последующей микроскопией в поляризованном свете для выявления способности к двойному лучепреломлению.
Современная морфологическая диагностика амилоидоза включает не только обнаружение, но и типирование амилоида, поскольку тип амилоида определяет терапевтическую тактику. Для типирования часто применяют пробу с перманганатом калия. При обработке окрашенных конго красным препаратов 5%-ным раствором перманганата калия АА-тип амилоида теряет окраску и утрачивает свойство двойного лучепреломления, тогда как AL-тип амилоида сохраняет их. Использование щелочного гуанидина позволяет более точно дифференцировать АА- и AL-амилоидоз. Наиболее эффективным методом типирования амилоида служит иммуногистохимическое исследование с применением антисывороток к основным типам амилоидного белка (специфические антитела против АА-белка, легких цепей иммуноглобулинов, транстиретина и бета-2-мик- роглобулина).
Обратите внимание! Амилоидоз — полисистемное заболевание, поражение только одного органа наблюдается редко. Если в анамнезе упоминается о сочетании таких симптомов, как общая слабость, исхудание, легкое появление кровоподтеков, раннее развитие одышки, периферические отеки, изменения чувствительности (синдром запястного канала) или ортостатическая гипотензия, следует заподозрить амилоидоз. Для наследственного амилоидоза характерен отягощенный семейный анамнез «нейромышечного» поражения неизвестной этиологии или деменции, для амилоидоза Aβ2M — использование гемодиализа, для амилоидоза АА — наличие хронического воспалительного процесса. Также амилоидоз необходимо исключать у пациентов заболеваниями почек неясного генеза, особенно с нефротическим синдромом, в т.ч. у больных с рестриктивной кардиомиопатией. Амилоидоз более вероятен при наличии обоих упомянутых синдромов. При амилоидозе AA доминирующим органом-мишенью, помимо почек, является печень, поэтому при дифференциальной диагностике причин выраженной гепатомегалии в сочетании с поражением почек следует исключить амилоидоз.
laesus-de-liro.livejournal.com