Фильтрационная функция почек

ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ ФИЗИОЛОГИЯ ПОЧЕК

Первым шагом в сложной многогранной деятельности почек по поддержанию гомеостаза организма является клубочковая фильтрация. Клубочковая фильтрация — это начальный этап мочеобразования, сущность которого состоит в отделении от плазмы крови, протекающей через почки, части воды со всеми растворенными в ней низкомолекулярными веществами. У здоровых людей фильтруется за 1 мин 80–125 мл плазмы, а за сутки отфильтровывается 180 л первичной мочи, что в 60 раз больше общего объема плазмы. О снижении клубочковой фильтрации говорят тогда, когда скорость фильтрации снижается ниже 70 мл/мин.

Процесс фильтрации первичной мочи зависит в основном от трех факторов:

1. Величины эффективного фильтрационного давления.

2. Структуры фильтрующей мембраны клубочков, степени ее проницаемости.

3. Площади фильтрующей мембраны, определяемой массой действующих нефронов.

Изменение любого из этих факторов сопровождается нарушением клубочковой фильтрации.

Переход жидкости из клубочковых капилляров в боуменовую капсулу происходит под влиянием эффективного фильтрационного давления (ЭФД), величина которого определяется разностью между гидростатическим давлением (Рг) в капиллярах клубочков (45–55 мм рт. ст.) и суммой коллоидно-осмотического давления (Ро) плазмы крови (18–25 мм рт. ст.) и давления в капсуле Шумлянского-Боумена (Рк), равное 8–15 мм рт. ст, то есть эффективное фильтрационное давление можно выразить следующей формулой: ЭФД = Рг − (Ро + Рк). Следовательно, ЭФД равняется 20–15 мм рт. ст.

Наиболее важным фактором в формировании ЭФД является гидростатическое давление в клубочковых капиллярах. Для осуществления фильтрации оно должно превышать уровень, слагаемый из коллоидно-осмотического давления плазмы и внутрикапсулярного давления. Природа хорошо позаботилась о том, чтобы обеспечить это условие. В почках имеется ряд анатомических и функциональных особенностей, обеспечивающих высокое гидростатическое давление в клубочковых капиллярах и его стабильность при весьма значительных колебаниях системного артериального давления — от 180 до 80 мм рт. ст. При колебаниях артериального давления в этих пределах гидростатическое давление в клубочковых капиллярах остается неизменным.

Однако этих механизмов не достаточно во всех тех случаях, при которых системное артериальное давление снижается ниже 80 мм рт. ст. В подобных случаях ауторегуляция почечного кровотока нарушается, снижается гидростатическое давление в клубочковых капиллярах, падает ЭФД и уменьшается гломерулярная фильтрация. Это имеет место при шоковых состояниях, коллапсах, сердечной недостаточности, выраженных кровопотерях.

Другой причиной снижения гидростатического давления в клубочковых капиллярах является спазм приносящих почечных артериол. Спазм почечных сосудов может наступить при увеличении продукции ренина, ангиотензина II, вазопрессина, под влиянием больших доз адреналина при болевых синдромах, тяжелых травмах, сопровождающихся чрезмерной активацией симпатоадреналовой системы. Спазм только отводящих почечных артериол, который возможен при действии небольших доз вышеперечисленных веществ (например, при физиологическом стрессе), наоборот, приводит к увеличению гидростатического давления в клубочковых капиллярах и увеличению фильтрации. Это один из механизмов саморегуляции почечного кровотока.

Следующим фактором, определяющим величину ЭФД и тем самым влияющим на фильтрационную способность почек, является изменение онкотического давления плазмы крови. Повышение онкотического давления плазмы крови свыше 26 мм рт. ст., возникающее, например, при дегидратации организма или при переливании больших объемов белковосодержащих растворов, снижает фильтрацию.

Уменьшение онкотического давления плазмы крови, особенно за счет альбуминов, повышает фильтрационное давление и тем самым увеличивает клубочковую фильтрацию. Количество альбуминов в плазме резко снижается при недостаточном белковом питании, нарушении всасывания белков в кишечнике, заболеваниях печени.

И наконец, ЭФД зависит от давления внутри капсулы сосудистого клубочка, которое определяется составом ультрафильтрата, прежде всего концентрацией в нем белка, а также скоростью движения жидкости по нефрону, которая, в свою очередь, зависит от скорости реабсорбции в канальцах и от возможности оттока мочи. Вот почему все случаи нарушения оттока мочи (почечнокаменная болезнь, стриктуры мочеточника, гипертрофия предстательной железы) сопровождаются повышением давления внутри канальцев и в боуменовой капсуле и вызывают снижение фильтрации.

Нарушение клубочковой фильтрации наблюдается при поражении гломерулярного фильтра. Фильтрующая мембрана клубочков состоит из трех слоев. На внутренней поверхности этого фильтра в контакте с кровью находится эндотелий. Эндотелиальный слой не играет существенной роли в фильтрационном процессе вследствие наличия в нем крупных пор порядка 40–70 нм. Эти отверстия ограничивают фильтрацию далеко не всех белков плазмы крови. Так, диаметры молекул альбумина и IgG равны соответственно 3,6 и 5,5 нм.

Базальная мембрана — это, в свою очередь, трехслойный матрикс толщиной 300 нм, состоящий, главным образом, из коллагена и отрицательно заряженных гепаринсульфат — протеогликанов. В последние годы в базальной мембране обнаружены поры до 60 нм. Эти поры считаются функциональными, а не анатомическими, они образуются за счет непрочных связей между отдельными компонентами мембраны и обусловливают ее фильтрационные свойства. Белки с молекулярной массой до 160 кДа могут проходить через эти поры.

Наружняя поверхность базальной мембраны покрыта эпителиальными клетками — подоцитами. У подоцитов имеются тело клетки и многочисленные большие и малые отростки, которые покрывают всю фильтрационную поверхность. Отростки соседних клеток переплетаются, образуя структуру, напоминающую застежку-молнию.

Диффузное поражение гломерулярного фильтра наблюдается при многих почечных заболеваниях как первичных, так и при системных заболеваниях, в которых почки вовлекаются вторично. Так, в частности, снижение проницаемости мембран клубочков вследствие их утолщения и уплотнения наблюдается при артериосклерозе, амилоидозе почек, длительно протекающих гипертонической болезни, сахарном диабете. В то же время при гломерулонефритах вследствие развития иммуновоспалительного процесса в клубочках отмечается повышение проницаемости клубочкового фильтра.

Если изменение ЭФД в основном влияет на количество профильтровавшейся жидкости, то повышение проницаемости мембранного фильтра обусловливает, главным образом, изменение состава ультрафильтрата.

Повышение проницаемости клубочкового фильтра является главной причиной протеинурии, наиболее постоянного и часто встречающегося признака заболевания почек. Так, например, при гломерулонефритах и пиелонефритах та или иная степень протеинурии характерна для более 99 % больных. О протеинурии говорят в тех случаях, когда ежесуточная экскреция белка с мочой превышает более чем 150 мг.

В основе большинства случаев протеинурии при заболеваниях почек лежит повышение проницаемости клубочкового фильтра, повреждение «молекулярного сита» клубочкового фильтра. Этот так называемая гломерулярная, или клубочковая протеинурия, которая имеет место при гломерулонефритах различного генеза, нефротическом синдроме. Клубочковая протеинурия может колебаться от 0,3 до 30,0 г/сут в зависимости от тяжести повреждения гломерулярного фильтра.

Однако протеинурия может зависеть и от других причин. Причиной протеинурии может быть нарушение канальцевой реабсорбции профильтровавшихся белков. У здорового взрослого человека за сутки фильтруется около 3 г белка, значительная часть которого реабсорбируется в проксимальных канальцах. Суточная моча у взрослых содержит небольшое количество белка — до 100–150 мг, а у детей и того меньше — 6–30 мг. Протеинурия, обусловленная нарушением канальцевой реабсорбции белков при неизмененной фильтрации, получила название канальцевой, или тубулярной. Причинами канальцевой протеинурии служат хронические тубулоинтерстициальные болезни почек (интерстициальный нефрит, синдром Фанкони, нефротический синдром). Канальцевая протеинурия обычно не превышает 2,0 г/сут.

К тубулярной протеинурии относится и секреторная протеинурия, когда эпителиальные клетки канальцев повышенно секретируют уроэпитеальные мукопротеины и некоторое количество секреторных IgA. Основным таким уропротеином является неплазменный белок Тамма-Хорсфалля (Tamm-Horsfall), который в норме экскретируется в количестве 30–60 мг/сут. Он является основным компонентом мочевых цилиндров.

Причиной протеинурии может быть появление в плазме патологических белков — парапротеинов с низкой молекулярной массой 20–40 кДа, и проходящих через неповрежденный клубочковый фильтр в количестве, превышающем возможности канальцев к реабсорбции. В качестве примера можно привести протеинурию при миеломной болезни (опухолевой пролиферацией плазматических клеток), когда в моче появляются легкие цепи иммуноглобулинов — белки Бенс-Джонса. Это так называемая преренальная протеинурия.

Но появление белка в моче может быть обусловлено повышенной концентрацией нормальных белков в плазме, которая может иметь место при повторных переливаниях крови или белковосодержащих жидкостей. Это так называемая протеинурия переполнения. Она носит кратковременный характер.

Протеинурия может также наблюдаться у больных при заболеваниях, сопровождающихся нарушением почечной гемодинамики, когда время прохождения плазмы крови по клубочковым капиллярам удлиняется, либо увеличивается гидростатическое давление в клубочковых капиллярах. В этих случаях облегчается диффузия белков через непораженный гломерулярный фильтр. Этот механизм лежит в основе возникновения протеинурии у больных с застойной формой сердечной недостаточности, выраженной артериальной гипертензией, при лихорадочных состояниях, патологических стрессах. Это так называемые функциональные протеинурии, которые характеризуются невысоким содержанием белка в моче и исчезают после устранения вызвавшей их причины. В эту же группу входят и физиологические протеинурии. К последним относятся протеинурии, возникающие при тяжелой физической нагрузке, при длительном пребывании на холоде.

Особое место среди протеинурий занимает ортостатическая протеинурия, патогенез которой не совсем ясен. Она наиболее часто встречается у подростков и характеризуется появлением белка в моче только тогда, когда подросток находится длительное время в вертикальном положении. При этом экскреция белка в положении лежа находится в пределах нормы.

И наконец, протеинурия может быть результатом поступления в мочу белков из клеток мочеполового тракта. Это так называемая внепочечная протеинурия, или постренальная. Итак, протеинурия не всегда является признаком заболевания почек.

С повреждением гломерулярного фильтра связывают и возникновение гематурии. Но может ли повреждение именно клубочковой мембраны обусловливать выход эритроцитов в просвет канальцев и их появление в моче? Этот вопрос пока нельзя считать решенным. Ни в экспериментальных, ни в клинических исследованиях разнообразной почечной патологии, за исключением острой почечной недостаточности, не получены данные, достоверно подтверждающие связь гематурии с повреждением клубочковых капилляров. Но во всех случаях гематурии находят пролиферацию мезангиальных клеток сосудистого клубочка. Таким образом, хотя соотношение размеров эритроцитов и возможных разрывов гломерулярной базальной мембраны не позволяет объяснить выход эритроцитов, отрицать клубочковое происхождение гематурии нельзя.

Гематурия может быть либо микроскопической, обнаруживаемой только при анализе мочевого осадка с помощью микроскопа, либо макроскопической, видимой невооруженным глазом. При этом различают эритроциты внегломерулярные, или неизмененные, содержащие гемоглобин, и которые попадают в мочу из канальцев, лоханок, мочевых путей, то есть из мест, расположенных ниже гломерулярного фильтра, и гломерулярные — измененные, выщелоченные, не содержащие гемоглобин. Полагают, что изменение форм эритроцитов свидетельствует об их прохождении через гломерулярный фильтр. Однако в настоящее время установлено, что изменения формы эритроцитов может происходить под влиянием колебаний осмолярности и кислотности мочи и других факторов.

Как и протеинурия, гематурия может быть почечного и внепоченого происхождения.

Снижение клубочковой фильтрации также наблюдается при значительном уменьшении площади фильтрующей мембраны. Каждая почка взрослого человека содержит примерно 1 млн нефронов, из которых обычно функционируют лишь 5–10 %, а остальные находятся в резерве. Количество функционирующих нефронов зависит от физиологических условий, в которых действуют почки, от активности мезангиальных клеток клубочков, которые за счет своего сокращения способны регулировать площадь фильтрации, от характера патологического процесса в почках. Значимость массы действующих нефронов особенно отчетливо видна при прогрессирующих хронических почечных заболеваниях. Именно уменьшение количества функционирующих клубочков и, связанное с этим снижение клубочковой фильтрации, лежат в основе развивающемся при этих заболеваниях почечной недостаточности. Таковы механизмы нарушения клубочковой фильтрации.

Последствиями уменьшения клубочковой фильтрации могут быть снижение суточного количества мочи — развитие олигурии (диурез менее 400 мл) вплоть до анурии (диурез менее 100 мл), азотемия — задержка азотистых шлаков в крови, нарушение электролитного и кислотно-основного баланса.

Дальнейшие этапы мочеобразования — реабсорбция и секреция — происходят в канальцах почек. 98–99 % профильтровавшейся жидкости постепенно всасывается в канальцах вместе со всеми биологически ценными для организма веществами. Для этого клетки почечных канальцев обладают специализированными системами активного транспорта различных веществ, включающих в себя источники энергии, белки-переносчики, временно связывающиеся с транспортируемыми веществами, и ферменты, обеспечивающие связь между переносчиками и субстратом.

Нарушение реабсорбционных свойств почек может быть обусловлено, прежде всего, структурными изменениями эпителия канальцев воспалительной или дистрофической природы. Канальцы почек, особенно их проксимальные отделы, отличаясь высокой интенсивностью обменных процессов, более уязвимы по сравнению с клубочками. Они весьма чувствительны к кислородному голоданию и повреждающему действию нефротоксинов. С этой функциональной особенностью канальцев связано их избирательное, преимущественное поражение при патологических воздействиях, сопровождающихся нарушением почечного кровотока, при прямом действии на почки токсических, инфекционных агентов. Именно нарушение канальцевых функций — развитие тубулярной недостаточности — определяет основные клинические проявления при этих формах почечной патологии. Так, например, в основе острой почечной недостаточности лежит ишемический или токсический некроз канальцев.

К нарушению канальцевой реабсорбции могут приводить расстройства ферментных систем, обеспечивающих реабсорбцию различных веществ.

В одних случаях недостаточность ферментных систем может быть вызвана простым истощением ферментов вследствие избытка реабсорбируемых веществ в первичной моче. В качестве примера можно привести развитие глюкозурии при гипергликемических состояниях различного происхождения, когда избыточно профильтровавшаяся глюкоза не успевает полностью реабсорбироваться.

В других случаях падение активности ферментов может наступить вследствие блокады этих ферментов соответствующими ингибиторами. Это может иметь место при хронических интоксикациях солями тяжелых металлов, таких как свинец, ртуть, кадмий.

В ряде случаев расстройство ферментных систем может быть вызвано наследственными, генетически обусловленными дефектами ферментов — снижением активности или нарушением синтеза того или иного фермента. Канальцевые энзимопатии составляют значительную часть почечных заболеваний, объединенных под названием тубулопатии. Тубулопатия — это патология, обусловленная нарушением мембранного транспорта различных веществ в почечных канальцах. Наряду с канальцевыми энзимопатиями к тубулопатиям относятся и случаи нарушения мембранного транспорта веществ, связанных с изменением структуры специфических белков — носителей и выпадением их функций. К тубулопатиям также относятся случаи, кода в силу дефекта рецепторного аппарата эпителиальных клеток канальцев изменяется их чувствительность к действию гормонов, регулирующих процессы канальцевого транспорта.

Канальцевая энзимопатия может касаться транспорта различных веществ: сахаров, фосфатов, аминокислот, причем может иметь место изолированный дефект одного определенного фермента. Примером такого дефекта может служить первичная почечная глюкозурия, выявляемая у детей первого года жизни. Она характеризуется появлением в моче глюкозы при нормальной или даже сниженной ее концентрации в крови.

Однако чаще всего имеют место не изолированные дефекты, а множественные нарушения различных ферментных систем. К такому наиболее тяжелому смешанному дефекту относится синдром Фанкони. В этом случае имеет место дефект синтеза ферментов, обеспечивающих реабсорбцию фосфатов, глюкозы и около 10 аминокислот. У такого ребенка развивается клиника, внешне напоминающая рахит. Но в отличие от истинного рахита, не поддается терапии витамином D.

Нарушение канальцевой реабсорбции может быть обусловлено расстройством гормональной регуляции ферментативных процессов в канальцах. Важнейшие процессы канальцевого транспорта, обеспечивающие нормальную реакцию организма на изменения водно-солевого режима, то есть способность почек к концентрированию и разведению мочи, находятся под контролем многих веществ — предсердного натрийуретического фактора, ангиотензина II, альдостерона, вазопрессина, ГК, паратирина и др. Но наиболее важными гормонами, регулирующими реабсорбцию натрия и воды в почках, являются альдостерон и вазопрессин, или АДГ. Недостаточность этих гормонов вызывает нарушение способности почек концентрировать и разводить мочу. Как известно, объем и состав мочи у здоровых людей могут значительно колебаться в зависимости от количества принятой жидкости и качества пищи. Эта способность почек разводить или концентрировать мочу необходима для сохранения осмотического гомеостаза, независимо от количества потребленной жидкости.

Альдостерон стимулирует синтез специфического белка, ответственного за транспорт натрия, а также активность Na⁺/K⁺-АТФазы и тем самым обеспечивает активный транспорт ионов натрия в восходящей части петли Генле, в дистальных канальцах и собирательных трубочках, локализованных, главным образом, в мозговом веществе почек, благодаря чему в интерстиции мозгового слоя почек создается высокое осмотическое давление. Разница в давлениях между просветом канальцев и интерстицием создает движущую силу, осуществляющую перемещение воды из просвета канальцев в окружающую ткань, другими словами, концентрирование мочи. При недостаточности альдостерона нарушается функция петли Генле, этой системы, предназначенной для нагнетания ионов натрия в интерстиций мозгового слоя почек, и не создается достаточного осмотического градиента в мозговом веществе почек.

Снижение осмотического давления в интерстиции почек может быть обусловлено и другими факторами, в первую очередь, уменьшением числа функционирующих нефронов, когда оставшиеся канальцы неспособны накопить достаточное количество осмотически активных веществ. Наглядный пример тому — фаза полиурии при хронической почечной недостаточности.

Низкое содержания мочевины в ультрафильтрате (например, при малобелковой диете) также вызывает падение осмотического градиента в интерстициальной ткани почек. Дело в том, что высокое осмотическое давление в интерстиции достигается благодаря обратному всасыванию не только электролитов, но и определенного количества мочевины. Примерно половина осмотического давления интерстициальной жидкости обусловлена присутствием в ней мочевины. Следовательно, почки человека способны реализовать свои концентрационные способности только при условии наличия достаточного количества мочевины в ультрафильтрате. Этим обстоятельством, помимо морфологических особенностей, в значительной степени объясняются возрастные особенности функционирования почек у новорожденных и грудных детей. Характерный для этого периода высокий уровень анаболизма белков, стандартное, высоко усваиваемое питание грудным молоком, не дающее большое количество мочевины, определяет низкую концентрационную способность почек у грудных детей. Концентрационная способность у них составляет приблизительно половину таковой у взрослого человека. Это значит, что для выведения одинакового количества избыточных для организма осмотически активных веществ почки грудного ребенка нуждаются в выведении приблизительно в два раза больше воды, чем почки взрослого человека. Об этом необходимо помнить, особенно, если ребенок находится на искусственном вскармливании и в тех случаях, когда вводится прикорм. Соответственно нужно регулировать водный режим. В противном случае у ребенка могут развиться дегидратация, гипертермия, обусловленные избытком солей, белков, выведение которых затруднено.

Понижение осмотического градиента интерстиция мозгового вещества почек наблюдается и при гиперкальциемии. При гиперкальциемии нарушается реабсорбция ионов натрия петлей Генле и дистальными канальцами, так как ионы натрия и кальция перемещаются одной и той же транспортной системой, и между ними устанавливаются конкурентные взаимоотношения. К тому же гиперкальциемия приводит к ингибированию аденилатциклазы и синтеза цАМФ в ответ на действие вазопрессина, что снижает проницаемость для воды собирательных трубочек. Вот почему для гиперкальциемии характерна полиурия (cуточный диурез более 2,5 л).

Нарушение концентрационной способности почек имеет место и при отсутствии или недостаточной секреции вазопрессина, гормона, регулирующего проницаемость дистальных канальцев и собирательных трубок для воды. АДГ, связываясь со специфическими V₂ — рецепторами эпителия канальцев, активирует мембранную аденилатциклазу и усиливает синтез цАМФ. В свою очередь, цАМФ стимулирует внутриклеточную протеинкиназу А, в результате чего происходит открытие мембранных каналов, резко увеличивается проницаемость эпителия дистальных канальцев и собирательных трубочек для воды. Вода перемещается по осмотическому градиенту из просвета канальцев в интерстициальную ткань почек.

Адекватным раздражителем для стимуляции инкреции АДГ является изменение осмотического гомеостаза. Состояние, при котором не происходит освобождения АДГ из задней доли гипофиза, несмотря на повышение осмотической концентрации крови, получило название несахарного диабета. Ведущим симптомом несахарного диабета является полиурия (до 8–10 л в сутки вместо 0,5–2,0 л), обусловленная неспособностью почек концентрировать мочу. Эта патология может быть обусловлена генетически, может быть результатом опухоли, инфекции, кровоизлияния, травмы, в том числе и родовой, гипоталамуса или задней доли гипофиза, где синтезируется и депонируется этот гормон. Несахарный диабет может быть обусловлен и другой причиной — ареактивностью, нечувствительностью клеток канальцев к действию АДГ, поэтому различают две формы несахарного мочеизнурения: гипоталамическую, центрогенную и почечную, периферическую. Нечувствительность эпителия канальцев к АДГ возникает при дефиците ионов калия, магния, избытке ионов кальция в организме, токсическом действии лития на клетки канальцев. У грудных детей имеется физиологическая гипореактивность соответствующих отделов нефрона к АДГ. Эта еще одна причина пониженной концентрационной способности почек у детей раннего возраста.

Неспособность канальцев почек разводить и концентрировать мочу проявляется гипо- и изостенурией. Относительная плотность мочи у здорового взрослого человека в течение суток значительно колеблется, от 1002 до 1035. При гипостенурии показатели относительной плотности мочи снижаются, не превышают 1019, но суточные колебания все же имеются. При изостенурии показатели относительной плотности мочи резко снижаются, не превышают 1010, суточные колебания отсутствуют. Изостенурия является плохим прогностическим признаком.